一项研究揭示了先天性肌营养不良症(如Walker-Warburg综合征)的进展方式，为更好地了解、早期诊断和治疗这些致命疾病带来了希望。

该研究于3月发表在《生物化学杂志》上，由德克萨斯A&M农业与生命科学学院生物化学与生物物理学系教授VladPanin博士实验室的科学家领导。该研究的标题是“蛋白质酪氨酸磷酸酶69D是蛋白质O-甘露糖基转移酶1-2的底物，它是果蝇中感觉轴突连接所必需的。”主要作者是PedroMonagas-Valentin，他是Panin的博士生之一。

该研究揭示了肌营养不良症患者的基因突变如何导致疾病和产生神经系统问题的新途径。即，突变破坏了新发现的基因功能并阻止神经元正确形成连接。该研究使用果蝇作为模型系统并对人类产生影响。

Walker-Warburg综合征和其他肌营养不良症

Walker-Warburg和肌眼脑综合症是罕见的严重肌营养不良症。通常在非常年幼的儿童中诊断出来，这些病症进展迅速。它们会影响骨骼肌、心脏和肺部肌肉以及大脑、眼睛和其他器官。这些疾病无法治愈，患者通常活不过成年。

“在这些疾病中受影响的某些基因是已知的，”Panin说。“但关于这些遗传缺陷如何影响分子和细胞过程以引起神经系统和其他问题，仍有很多未知数。”

他说，这种对病理机制理解的差距阻碍了治疗和有效诊断的发展。

与糖生物学有关的问题

Panin说，肌营养不良症发生的许多基因突变会影响一些难以研究的东西，这就是我们的身体构建和使用复合糖的方式。

糖，称为聚糖，由所有生物制成。除了能量储存和调节外，聚糖还有无数调节动物细胞中其他分子的功能。

“如果你总体上考虑一下，生活中有四种‘语言’，”帕宁说。“两种是蛋白质和核酸，如DNA和RNA。还有两种语言：脂质和聚糖。第四种语言可以说是最复杂的‘语言’，这就是我们作为糖生物学家研究的内容。”

聚糖可以是复杂的和分支的。与DNA或蛋白质不同，它们不是从遗传模板创建的。肌营养不良症患者的突变扰乱了一系列复杂的事件，这些事件需要构建聚糖并将聚糖附着到我们体内的正确分子上。要了解这一系列事件，科学家必须研究聚糖的结构和位置，而相关技术仍在开发中。

这个果蝇大脑显示了新研究与肌肉萎缩症相关的突变。这只苍蝇在感觉轴突中存在接线缺陷，图中以荧光绿色显示。图片来源：PedroMonagas-Valentin)

团队做了什么

为了追踪几种基因突变在肌营养不良症中的作用，该团队对果蝇进行了基因改造，然后研究了这些突变如何影响果蝇的神经系统结构和糖生物学。

“我的工作涉及大量杂交不同的果蝇品系，以提高或降低我们想要了解更多的基因的活性，”Monagas-Valentin说。“然后我在显微镜下做了很多果蝇脑部解剖，包括多种基因组合，经过大量练习和很多混乱。”

Monagas-Valentin使用荧光显微镜和其他方法来比较果蝇的不同突变如何影响果蝇的身体和大脑。他还使用专门为糖生物学设计的方法发送样本进行分析。对于该分析，Monagas-Valentin和Panin与雅典佐治亚大学复杂碳水化合物研究中心的研究人员合作。

“我们的合作者在聚糖样品制备、数据分析、协议开发方面拥有专业知识——每一步都很重要，”Panin说。

将所有数据放在一起，该团队发现一种名为PTP69D的蛋白质能够使果蝇的感觉轴突正确连接。研究人员还透露，肌营养不良症患者发生突变的基因对于PTP69D正常发挥作用很重要。更重要的是，PTP69D属于一大类蛋白质，在果蝇和人类中具有非常相似的结构和功能。

“这个故事为理解神经系统问题开辟了新方向，”Panin说。

Panin说，尽管PTP69D及其蛋白质家族成员在果蝇和人类中相似，但本研究对人类生物学的描述存在局限性。

“苍蝇的神经系统要简单得多，在人类中可能还有额外的蛋白质和聚糖相互作用在起作用，”Panin说。“我们可以看到基本机制，但无法在果蝇中研究细微差别和附加层。”

他说，关于参与神经元发育的蛋白质和聚糖，仍有很多未知之处。该团队现在将更深入地研究这些分子和相互作用，以了解肌营养不良基因的突变如何影响单个神经元。

更多信息：PedroMonagas-Valentin等人，蛋白酪氨酸磷酸酶69D是蛋白O-甘露糖基转移酶1-