一个团队揭示了瘤内自然杀伤(NK)细胞膜突起缺失的关键机制，这会削弱它们识别和杀死肿瘤细胞的能力，为基于NK细胞的免疫疗法提供了新策略。这项工作发表在NatureImmunology上。

该研究由中国科学院科技大学魏海明教授、郑晓虎教授和田志刚教授牵头，与中国科学院黄光明教授团队和叶本主任团队合作来自安徽医科大学附属第一医院。

NK细胞在免疫治疗中起着至关重要的作用。然而，NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力在肿瘤微环境中严重受损，大多数晚期肿瘤可以逃避NK细胞的免疫攻击。为了恢复肿瘤内NK细胞的功能，了解其损伤机制非常重要。

在这项研究中，研究人员同时使用透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)来清楚地观察正常和肿瘤微环境中NK细胞膜表面拓扑结构的明显差异。正常NK细胞的膜表面有大量突起，而瘤内NK细胞的膜表面异常光滑，几乎没有突起。

进一步的研究表明，正常的NK细胞利用膜突起识别肿瘤细胞并与肿瘤细胞形成免疫突触，NK细胞通过突触释放颗粒酶来裂解肿瘤细胞。随着膜突起的丢失，晚期癌症患者的瘤内NK细胞无法识别肿瘤细胞并与肿瘤细胞形成接触，从而失去杀伤肿瘤细胞的能力。

研究人员开发出单免疫细胞质谱(MS)技术，可以检测瘤内NK细胞膜化学成分的变化，主要是鞘磷脂(SM)的减少，证实肿瘤内丝氨酸代谢失调是主要原因SM的减少。

鞘磷脂酶抑制剂可显着增加瘤内NK细胞膜SM，恢复突起形成，提高NK细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。当与免疫检查点靶向治疗相结合时，靶向鞘磷脂酶表现出强大的协同抗肿瘤功效。

该研究从膜拓扑学的角度揭示了NK细胞功能障碍和免疫逃避的关键机制，为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新的策略。