冷泉港实验室(CSHL)的研究人员表示，他们发现一种名为BRD8的蛋白质可能代表致命脑癌胶质母细胞瘤(GBM)中以前未知的脆弱性。AleaMills博士及其同事的实验室研究结果表明，BRD8如何支持胶质母细胞瘤特异性表观遗传机制，该机制可阻止关键的肿瘤抑制蛋白p53正常发挥作用。研究人员在胶质母细胞瘤小鼠模型中进行的体外实验和研究表明，靶向BRD8可以有效地解锁p53活性，代表一种治疗策略，可以导致开发新的治疗方案和更好的患者结果。

他们在Nature上报告了他们的发现，在一篇题为“BRD8通过p53网络的表观遗传重编程维持胶质母细胞瘤”的论文中，他们总结道，“这项工作将BRD8确定为一种治疗尚未改善的恶性肿瘤的选择性表观遗传易感性几十年了。”

作者指出，由于缺乏有效治疗，GBM患者的中位生存期为12-14个月，5年生存率不到5%。“胶质母细胞瘤的侵袭性是出了名的，”米尔斯说。“常规是做手术，用刺激性药物治疗，然后抱最好的希望。”

CSHL团队现在通过将BRD8蛋白与由TP53基因编码的肿瘤抑制蛋白p53联系起来，解开了围绕胶质母细胞瘤侵袭性的数十年之谜。p53是人体天然癌症防御系统的主要成分，可防止细胞过度生长并变成肿瘤。几乎所有的癌症都依赖于p53发生突变(TP53Mut)并因此失效。然而，在大多数胶质母细胞瘤病例中，该基因保持未突变(TP53WT)所以p53蛋白也是正常的。“......在大多数GBM病例中，p53保持未突变——最常见和致命的成人脑部恶性肿瘤，”研究人员写道。正如CSHL博士后研究员孙雪琴博士所质疑的那样，“那么为什么这种癌症表现得像p53被破坏了一样?”作者承认，“因此，在TP53WTGBM中如何对抗p53介导的肿瘤抑制是未知的。”正是这个关键问题让Mills的团队发现BRD8在胶质母细胞瘤中有效地发挥了作用，以一种以前不为人知的方式削弱了p53。

BRD8的工作原理是关闭对染色体中基因的访问。如果一个基因被紧紧地缠绕起来，它就不能被使用——就好像它“睡着了”一样。Mills和她的团队的研究，包括在患者来源的细胞系和胶质母细胞瘤小鼠模型中进行的实验，表明BRD8在胶质母细胞瘤中不适当地活跃，阻止了p53的许多关键抗癌防御系统发挥作用。“我们的研究结果表明，BRD8通过强制执行紧凑的染色质构象来限制p53对其目标的可及性，从而绕过p53肿瘤抑制活性。”当研究人员通过基因组编辑使BRD8失活时，p53的“武器库”突然苏醒并开始阻止肿瘤生长。

“这就像BRD8对p53的肿瘤预防能力说‘禁止进入’，但当我们以正确的方式击中BRD8时——几乎像手术刀一样进入那里，但在分子上——肿瘤被消灭了，”米尔斯解释道。她和她的团队将胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞植入小鼠体内，观察肿瘤在大脑中的生长情况。当BRD8失活时，p53被解锁——肿瘤停止生长，小鼠寿命更长。“在这里，我们将BRD8鉴定为TP53WTGBM的表观遗传易损性，据我们所知，这以前与这种脑恶性肿瘤无关，”作者说。“……我们证明BRD8对于体内人TP53WTGBM的生长至关重要，并且BRD8耗竭显着延长了携带TP53WT的小鼠的存活期但不是TP53MutGBM。”

这一发现表明，靶向BRD8的药物可以对抗胶质母细胞瘤。米尔斯希望她的团队的发现将有助于将这种致命的脑癌转变为可治疗的疾病，并在一代人中首次延长被诊断患有该病的患者的预期寿命。“总的来说，这项研究表明TP53WTGBM对BRD8耗竭很敏感，这提供了一种令人鼓舞的方式来唤醒大多数GBM病例中沉睡的守护者p53，”Mills及其同事总结道。