电起搏器已成为治疗由传导系统疾病引起的心律缓慢的支柱。尽管数十年的创新极大地提高了植入式电起搏器的安全性和有效性，但仍存在一些挑战。现在，Cedars-Sinai的Smidt心脏研究所的研究人员已经确定了生物起搏器细胞(控制心跳的细胞)如何“反击”从生物学角度纠正异常心跳率的疗法。该研究还发现了一种通过控制这种“反击”活动来提高RNA疗法有效性的新方法。

他们的发现“TBX18诱导的生物起搏器活性的MicroRNA依赖性抑制”发表在CellReportsMedicine上。

“我们生来就有一组专门的心脏细胞，它们为我们的心跳设定了节奏，”该研究的资深作者、雪松赛奈Smidt心脏研究所心脏遗传学项目主任、医学博士EugenioCingolani说。“但对某些人来说，这种自然心跳太慢，导致需要电子起搏器。”

“但最大的问题是机器无法解决问题，”Cingolani说。“他们只允许你找到解决方法。我们的目的是创造一种生物解决方案，即我们可以在心脏内重新编程的细胞，以自然地稳定心跳。”

研究人员利用了用于制造辉瑞和ModernaCOVID-19疫苗的相同修饰信使RNA(mRNA)技术。他们给实验室小鼠注射了经过化学修饰以表达一种名为TBX18的蛋白质的mRNA。在这样做的过程中，他们发现心脏细胞“反击”了。他们通过产生microRNAs来抑制TBX18蛋白的表达，microRNAs是自然界自身的专门微调基因表达的调节分子。结果，产生的TBX18蛋白量不足以支持心跳。

该团队正在寻找一种方法来绕过microRNA的抑制作用。在确定了涉及的精确microRNA后，研究人员使用化学拮抗剂特异性抑制这些microRNA，增加TBX18蛋白表达，并稳定心跳。

“细胞‘反击’修饰的RNA这一概念具有实际意义，因为它表明人们可以如何提高RNA疗法的有效性，”研究作者EduardoMarbán博士说，他是Smidt心脏研究所的执行主任和MarkS.SiegelFamilyFoundation特聘教授。“我们现在对如何抑制microRNA、松开制动器并最终获得更好的基因表达有了更清晰的了解。”

同样重要的是，研究人员发现了一种类似的反应——细胞的反击能力——在限制VEGF-A的表达方面发挥了作用，VEGF-A是一种替代类型的化学修饰信使RNA，已被用于生长新血管。

作为下一步，Cingolani、Marbán和团队正计划进行更多研究以评估长期疗效和安全性，以期最终应用这些见解来提高mRNA疗法在临床试验中的疗效。