英国剑桥大学癌症研究所剑桥研究所的研究人员报告说，他们已经开发出一种新技术，用于识别肿瘤中不同类型的细胞。该方法是在小鼠身上开发的，允许它们在治疗期间追踪细胞，查看哪些类型的细胞死亡，哪些存活。科学家们认为这种方法是朝着开发防止患者复发的新疗法迈出的一步，他们在eLife上发表了他们的研究“克隆转录组学识别化疗耐药机制并促进联合疗法的合理设计”。

“由于存在耐药克隆谱系，肿瘤异质性被认为是成功治疗癌症的主要障碍。然而，确定支持治疗耐药性的这些谱系的特征仍然具有挑战性。在这里，我们利用带有WILD-seq的克隆转录组学;在三阴性乳腺癌(TNBC)小鼠模型中通过测序对线性动力学进行整体询问，以了解对治疗的反应和耐药性，包括BET溴结构域抑制和基于紫杉烷的化疗，”研究人员写道。

“这些分析揭示了NRF2的氧化应激保护是紫杉烷耐药的主要机制，并导致发现我们的肿瘤模型在多西紫杉醇一线治疗后对使用临床阶段药物L-天冬酰胺酶的天冬酰胺剥夺疗法具有附带敏感性。

“总而言之，使用WILD-seq的克隆转录组学确定了对化疗耐药的机制，这些机制也适用于患者，并将天冬酰胺的生物利用度确定为紫杉烷耐药谱系的可药性弱点。”

肿瘤很复杂

英国剑桥癌症研究所的KirstySawicka博士说：“肿瘤非常复杂，由许多不同类型的肿瘤细胞组成，这些肿瘤细胞在进化和复制过程中发生了基因突变。其中一些细胞能够逃避标准的癌症治疗。直到现在，还不可能弄清楚这些细胞是什么以及它们有什么特别之处，但我们的技术意味着我们现在可以做到这一点。”

该团队位于GregHannon博士的IMAXT实验室，他们使用病毒为不同类型的乳腺癌细胞标记独特的基因条形码。然后，他们用这些细胞在小鼠体内形成肿瘤，并用与治疗乳腺癌患者相同的药物治疗它们。

通过使用最近开发的单细胞测序技术扫描条形码，寻找细胞中打开或关闭的基因，他们能够识别不同类型的癌细胞、这些细胞的数量以及它们的特征是，以及哪些类型的癌细胞不能被标准治疗有效杀死。

研究小组注意到，逃避化疗的细胞是那些更依赖天冬酰胺的细胞，天冬酰胺是一种细胞用来保护自身免受损伤的氨基酸。通过使用目前用于治疗急性淋巴细胞白血病患者的L-天冬酰胺酶，他们能够特异性靶向并杀死这些肿瘤细胞。

“提供某种在标准治疗中加入天冬酰胺酶的‘联合疗法’，可能是进一步缩小乳腺癌患者肿瘤并降低复发风险的一种方式，”英国剑桥癌症研究所IanCannell博士解释说。

“虽然我们看到有证据表明这些逃避性肿瘤细胞在化疗后患者体内有所增加，但到目前为止，我们只证明了我们可以在小鼠中靶向它们，因此在它为患者带来治疗之前还有很长的路要走。在此之前，我们需要找到最佳的给药方式。例如，我们会同时给予这些药物，还是先提供标准治疗，然后再提供天冬酰胺酶。”