胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的胶质瘤类型，是一种存在于大脑和脊髓中的胶质细胞肿瘤。它也是最致命的癌症之一，因此迫切需要新的治疗策略。可用的治疗选择——化疗药物替莫唑胺(TMZ)——导致超过一半的患者产生耐药性。现在，一种新方法被描述为针对众所周知的GBM机制——DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)的表达减少。该策略和药物由耶鲁大学的衍生公司ModifiBio开发。

这项工作发表在《科学》杂志上，论文《选择性靶向耐药神经胶质瘤的基于机制的药物设计》。”

耶鲁大学放射治疗学院教授RanjitBindra博士表示：“这种方法重新定义了如何通过直接DNA修饰选择性杀死癌细胞的规则，并使我们公司成为这一新兴肿瘤药物开发领域的领导者。”医学博士，耶鲁大学Smilow癌症医院脑肿瘤中心科学主任，ModifiBio联合创始人。“作为一名治疗患者十多年的脑肿瘤医生，我和我的同事们看到神经胶质瘤夺去了太多患者的生命。我们的发现代表着在改变这种毁灭性疾病以及许多其他具有内在DNA修复缺陷的癌症的治疗模式方面向前迈出了重要一步。”

这些药物的作用是产生初级DNA损伤，由于健康细胞具有完整的DNA修复机制，该损伤可以被健康细胞修复。然而，缺乏DNA修复机制的癌细胞无法修复损伤。其结果是产生更具毒性的继发性病变(有毒DNA链间交联(ICL))，导致选择性杀伤肿瘤细胞。

作者指出，这种方法沉积了“一种可以被MGMT逆转的动态DNA损伤，但在MGMT缺陷的环境中缓慢演变成链间交联，导致不依赖于MMR的细胞死亡，并且在体外和体内毒性较低。”

由于ICL形成缓慢，大多数原发病变将能够在正常细胞中修复。因此，药物应具有低毒性。而且，由于ICL的机制无法通过错配修复突变来逃避，因此阻力应该较小。

人们发现这种新型分子对缺乏MGMT的癌细胞具有活性和选择性。大约一半的胶质母细胞瘤和高达80%的胶质瘤缺乏MGMT。新兴研究表明，MGMT缺陷存在于许多其他肿瘤类型中，表明该策略在治疗癌症方面具有广泛的适用性。

ModifiBio最近完成了640万美元的种子轮融资，希望向FDA提交新药研究申请，预计2024年进行I期临床试验。

“迫切需要针对此类脑癌的新疗法，”西北大学神经外科教授兼神经肿瘤学主任RogerStupp医学博士指出。“我很高兴这一范式转变的发现可能会导致二十多年来神经胶质瘤治疗中第一个具有临床意义的药理学进展。”Stupp于20多年前首次发表了关键研究，定义了当前神经胶质瘤的治疗标准。