乔治城大学医学中心的科学家在一项测试尼罗替尼药物治疗帕金森病患者疗效的临床试验中发现，中度帕金森病患者的血管存在明显缺陷，这些血管充当身体循环和大脑之间的看门人。疾病。2007年，FDA批准尼洛替尼(商品名Tasigna)用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。

2021年11月12日发表在《NeurologyGenetics》杂志上的一篇文章详细介绍了该研究，题为“CSFMicroRNAsRevealImpairmentofAngiogenesisandAutophagyinParkinsonDance”。这项纵向研究(临床试验编号，NCT02954978)使用先进的基因组学来监测患者脑脊液中的microRNA。

研究人员声称，他们的发现表明，血脑屏障通常充当过滤器，保护大脑免受毒素的侵害，这些毒素已进入体循环，但允许营养物质进入大脑，但在某些情况下，血脑屏障并不能发挥最佳作用。帕金森病患者。

研究表明，在一部分患有中重度帕金森病的患者中，这种关键的血管屏障可以防止毒素离开大脑，并抑制葡萄糖等必需营养素进入大脑。血脑屏障功能失调还会导致炎症细胞和分子进入并损害大脑。

“据我们所知，这是第一项表明人体血脑屏障可能成为帕金森病治疗靶点的研究，”该研究的资深作者、MBBS、博士、神经病学副教授兼该研究中心主任CharbelMoussa说。乔治城大学医学中心的转化神经治疗项目。“了解患者的脑血管系统在疾病的进展中发挥着重要作用，这是一个非常有希望的发现。”

这一意外发现是在临床试验的第二阶段中发现的，当时使用下一代全基因组测序来分析75名帕金森病患者在安慰剂或尼罗替尼治疗前后的脑脊液。

“该研究方案采用了‘适应性’设计，在安慰剂与低剂量和高药物剂量之间切换，以描述尼罗替尼对中重度帕金森病患者的作用。这是必要的，因为所有患者都接受了最佳SOC和30%的深部脑刺激，而且我们知道医疗稳定至少在12个月内不会导致有意义的临床变化或安慰剂的下降，”Moussa说。

CharbelMoussa，MBBS，博士，乔治城大学医学中心神经病学副教授兼转化神经治疗项目主任，是该论文的资深作者

“为了克服这些问题并了解是否可以使用75名患者来为确定性的大型试验提供信息，我们对患者进行了27个月的治疗。[我们的目标是]更好地了解尼罗替尼是否可以诱导miRNA的变化和基因表达的控制，从而影响生物途径，当其他SOC治疗的效果减弱时(>12个月)，这些生物途径将稳定或改善帕金森氏症的症状，这表明尼洛替尼具有疾病缓解作用。这确实是一个非常成功的策略。”

这项随机、双盲的初始试验对患者进行了27个月的随访，其中包括一年的时间，患者接受安慰剂或尼洛替尼(剂量为150毫克或300毫克)。该研究的主要目的是调查中度帕金森病患者脑脊液中microRNA的变化。

在II期研究的第二部分中，所有参与者在三个月的药物清除期后被随机分配到另一个为期一年的150毫克或300毫克药物疗程。所有患者在基线、12个月和27个月时均接受腰椎穿刺收集脑脊液。

27个月时的分析表明，尼洛替尼是安全的，接受尼洛替尼治疗的患者多巴胺呈剂量依赖性增加，帕金森病患者的神经递质因神经元死亡而减少。

该研究的早期结果于2021年3月发表在《运动障碍》杂志上，表明尼洛替尼能够阻止长期运动和非运动衰退，包括认知和生活质量的下降。“对于服用300毫克高剂量的患者来说，尼罗替尼似乎阻止了运动和非运动衰退，”Moussa说。目前的研究对基因表达的整体状态进行了系统的表观基因组分析，可能有助于解释之前报道的临床结果。

尼罗替尼灭活了一种名为盘状蛋白结构域受体(DDR1)的蛋白质，该蛋白质损害了血脑屏障的功能。当DDR1被抑制时，穿过血脑屏障的运输就会正常化，大脑中的炎症会下降到多巴胺合成增加的程度。

“你现在可以到达梯队的顶端——控制全局基因表达的大脑mircoRNA——来确定像尼洛替尼这样的药物如何改变主要的生物途径以预防病理并产生积极的临床效果。在帕金森病患者中，尼罗替尼可以修复脑血管组织，从而产生具有统计学意义、具有临床意义的结果，”Moussa说。

对miRNA数据的分析显示，在12个月内，中重度帕金森病患者调节胶原蛋白、细胞外基质、血管生长和自噬-溶酶体途径的遗传途径发生了变化，表明这些途径在帕金森病的进展中发挥了作用。这种病。

穆萨说：“尼罗替尼不仅可以打开大脑的垃圾处理系统以消除有害的有毒蛋白质，而且它似乎还可以修复血脑屏障，使这些有毒废物离开大脑并允许营养物质进入。”“帕金森病通常被认为与线粒体或能量缺乏有关，这可能是由环境毒素或有毒蛋白质积累引起的。它从未被确定为一种血管疾病。”

在II期试验数据的支持下，该团队正在计划进行一项更大规模的多中心III期试验，以确定尼洛替尼相对于帕金森病患者目前治疗方案的优越性。