当地球绕地轴旋转时，包括人类在内的大多数生命形式必须协调其行为和内部时钟，以适应随之而来的光和温度的振荡。不适应这些日常节律会导致疾病。

通过对果蝇的研究，西北大学的科学家发现了一种新的基因和分子途径，可以调节大脑中神经起搏细胞的兴奋性。了解这一通路的工作原理可以为人类日常生活中的行为节律提供见解，并为与生物钟相关的人类疾病(例如抑郁症和失眠症)带来新的治疗方法。

西北大学温伯格艺术与科学学院神经生物学系教授兼系主任拉维·阿拉达博士说：“昼夜节律紊乱会导致多种人类疾病，包括睡眠障碍、神经退行性疾病和代谢紊乱。”西北大学睡眠和昼夜节律生物学中心主任。“令人惊讶的是，果蝇的生物钟高度保守，因此，我们的研究可能为了解人类昼夜节律提供信息。”

研究结果发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一篇文章中，题为“E3泛素连接酶适配器Tango10将核心生物钟与神经肽和行为节律联系起来。”Allada是该论文的资深作者，Allada实验室前博士后JongbinLee博士和ChunghunLim博士是该论文的共同第一作者。

作者提出，接头蛋白Tango10通过酶Cul3调节泛素化，将分子振荡从细胞时钟的核心分子成分转导到神经肽释放的输出途径，从而调节行为昼夜节律。

人体昼夜节律的关键是依赖于分子计时器的复杂细胞机制，这些分子计时器通过磷酸化和泛素化等生化反应进行化学修饰，以维持转录反馈环路的规律波动。

正如时钟的齿轮控制其指针在表盘上标出小时、分钟和秒一样，核心昼夜节律分子调节输出途径，例如神经元活动以及随之而来的神经肽和神经递质的释放。

“科学家们对时钟的‘齿轮’了解很多，但对产生行为的‘指针’或两者之间的联系了解不多，”阿拉达说。“我们的发现填补了我们对时钟核心齿轮如何控制指针的理解的分子空白。”

该研究揭示的分子途径将核心转录振荡器与神经元和行为节律联系起来。

“我们希望更好地了解每日‘唤醒信号’的分子基础，该信号提醒动物是时候醒来了，”他说。“在这项研究中，我们专注于控制睡眠-觉醒周期的起搏神经元，并使用基因筛查来识别调节神经元的基因。”

该研究结合了多种方案，包括质谱、全细胞膜片钳电生理学、遗传筛选以及一系列分子和行为测定。虽然苍蝇实验是在Allada的实验室进行的，但他的团队与新泽西理工学院(NJIT)数学副教授CaseyDiekman博士以及当时是NJIT的博士生、现为博士后的MatthewMoye博士合作默克公司的研究员，他进行了计算建模实验。

通过两次独立的基因筛查，研究人员发现了行为节奏感较差的果蝇，这些果蝇的Tango10(TrANsport和高尔基组织10的缩写)基因发生了突变。在携带该基因正常拷贝的果蝇中，Tango10的蛋白质水平每天都会上下波动。这调节起搏神经元的活动，进而驱动动物的睡眠-觉醒周期和行为。在缺乏Tango10基因的果蝇中，这种日常节律被打乱。

作者表明，起搏神经元中的Tango10表达表达一种称为色素分散因子(PDF)的神经肽，这是这些神经元中神经元活动的规则节律所必需的。Tango10的缺失会导致PDF在神经末梢堆积。即使时钟机械的齿轮完好无损，也会发生这种情况。作者表明，与齿轮组件类似，在表达PDF的神经末梢中，TANGO10蛋白水平也会有节奏地波动。

为了探究Tango10的分子伴侣，作者进行了质谱分析，发现该蛋白与一种名为CULLIN3(CUL3)的泛素连接酶结合。与Tango10一样，CUL3的缺失也会导致突变果蝇的节律缺失。

通过对Tango10突变神经元进行膜片钳电生理学实验，作者证明了自发放电的增加，这可能是由于电压门控钾电流的减少所致。作者推断，钾电流的减少可能导致节律行为的丧失。

“我们的工作强调了Tango10在控制兴奋性和神经肽积累方面的作用，”Allada说。“我们希望确定Tango10的直接靶标是什么，它们如何通过生化调节这些靶标，以及对靶标功能有何影响。我们最好的候选者之一是一类钾通道。”

“这里的好消息是，TANGO10和CUL3蛋白之间的相互作用是昼夜节律输出途径的一部分，并且对于通过调节起搏神经元的兴奋性和信号传导来促进果蝇行为的昼夜节律至关重要，”教授AndyLiWang博士说。加州大学默塞德分校化学与生物化学教授，没有参与当前的研究。

LiWang补充道：“在果蝇中，正常的TANGO10-CUL3相互作用会通过电压门控钾通道增加钾电流，从而降低起搏神经元的兴奋性。通过钾通道的电流同样会影响视交叉上核的神经元兴奋性，从而调节哺乳动物的昼夜节律行为。因此，这项针对苍蝇的研究可能有助于科学家寻找包括人类在内的哺乳动物中的同源相互作用。一旦发现，这种同源相互作用中导致异常睡眠-觉醒模式的缺陷可能可以通过补偿此类缺陷的药物来解决。”