一个国际科学家小组报告说，肿瘤抑制因子Parkin的水平在不同类型的癌症中降低，会引起急性代谢和氧化应激，抑制线粒体运输，并阻止肿瘤细胞运动，从而减少原发性和转移性肿瘤的生长。他们说，他们的研究(“癌症泛素组景观将代谢重编程识别为帕金肿瘤抑制的目标”)发表在《科学进展》上，表明代谢和线粒体重编程是肿瘤进展的既定标志，是疾病的潜在驱动因素。

“影响线粒体和糖酵解网络的新陈代谢变化是癌症的标志，但它们对疾病的影响仍然难以捉摸。通过全局蛋白质组学和泛素组筛选，我们现在发现Parkin(一种E3泛素连接酶和帕金森病中改变的线粒体自噬的关键效应子)可以关闭线粒体动力学并抑制戊糖磷酸途径的非氧化阶段。这会阻止肿瘤细胞运动，产生代谢和氧化应激，并抑制原发性和转移性肿瘤的生长。

“Parkin肿瘤抑制在癌症患者中一致下调，需要其E3连接酶功能，可被抗氧化剂逆转，且不依赖线粒体自噬。这些数据表明，癌症代谢网络是内源性肿瘤抑制直接靶向的有效癌基因。”

“一个世纪以来我们就知道，从一个小的癌前病变发展为侵袭性肿瘤，然后发生转移，伴随着新陈代谢的变化，使癌细胞能够支持因持续生长而增加的能量需求并适应不利的微环境条件，”研究主要作者、Wistar总裁兼首席执行官、研究所癌症中心主任、Robert&PennyFox杰出教授DarioC.Altieri医学博士说道。“我们的研究提供的证据表明，代谢和线粒体功能的重新编程是一种与肿瘤抑制机制相反的促癌因素，我们发现了一种与阻止几种不同类型的癌症相关的因素。”

已知可通过促进受损线粒体的清除来保护脑细胞

阿尔蒂里和同事研究了帕金基因，该基因在帕金森病中发生了改变。通过降解机制(线粒体自噬)，帕金可以促进选择性去除受损的线粒体，从而保护脑细胞。先前的证据表明Parkin可能在调节癌细胞代谢和抑制肿瘤生长方面发挥作用，但其机制仍然难以捉摸。

研究人员将Parkin重新引入前列腺癌细胞和其他不表达该蛋白的癌细胞类型中，并观察到细胞运动减少和侵袭阻断。一致地，正常细胞中Parkin的缺失增加了细胞运动性。

在体内，表达Parkin的前列腺癌细胞形成较小的肿瘤，并且具有较低的转移潜力。

研究小组发现，与各自的正常对应物相比，Parkin表达在患者来源的组织样本和癌细胞系中较低或无法检测到，并且在癌症基因组图谱数据库中包含的所有肿瘤类型中均有所下降。

对表达Parkin的癌细胞进行的一项全球蛋白质组学研究揭示了控制细胞运动和转移并减少致癌信号传导的蛋白质网络的改变。这些作用与帕金在线粒体损伤反应中的线粒体自噬中的作用无关。

研究人员随后询问其他病理状况是否可以激活帕金。他们发现，将表达Parkin的癌细胞暴露于营养缺乏和DNA损伤剂等应激条件下，会导致Parkin水平大幅增加。

Parkin作为一种促进泛素化的酶发挥作用，泛素化是修饰蛋白质以标记其降解的过程。研究人员观察到，这种功能是帕金肿瘤抑制活性所必需的。

癌细胞中的强迫Parkin表达会改变控制细胞死亡、线粒体功能和葡萄糖代谢的蛋白质网络中的泛素化。因此，Parkin会干扰细胞内线粒体的运动，从而影响其在肿瘤进展中的功能。

“我们的实验室描述了这些细胞器在癌症中发挥的作用，表明细胞内线粒体大小、形状和分布的变化可以增加细胞运动、转移扩散和其他侵袭性疾病特征，”EktaAgarwal博士首先说道。该研究的作者和阿尔蒂里实验室的博士后研究员。“这项新研究展示了肿瘤抑制途径如何对抗线粒体动力学来阻止癌症进展。”

研究人员进一步剖析了Parkin肿瘤抑制机制及其在控制代谢中的作用，并证明Parkin表达会阻断转酮醇酶(TKT)，而TKT参与糖酵解，这是癌细胞专门用来产生能量的代谢途径。该块会导致能源产量减少。

TKT在对抗细胞氧化应激方面也发挥着关键作用。因此，其抑制的另一个后果是线粒体中活性氧和氧化应激的积聚，从而抑制线粒体功能，进而抑制肿瘤细胞的运动。

从这项研究中，Parkin成为肿瘤抑制途径中关键的应激激活效应物，通过干扰癌细胞重新编程其代谢的能力来拮抗恶性细胞增殖和转移能力。