自发现以来，个性化细胞疗法彻底改变了血癌治疗，但对实体瘤仍然无效，这主要是由于炎症效应器功能的丧失。

CART细胞先驱、宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院免疫疗法教授CarlJune医学博士的实验室正在探索改进实体瘤T细胞疗法的策略。他们的最新研究表明，针对两种炎症调节因子可产生“一击二击”，使临床前模型中的T细胞扩增至少增加10倍。

更具体地说，研究人员瞄准了T细胞炎症反应的调节轴Regnase-1和Roquin-1，以“增强用两种临床阶段免疫受体设计的人类T细胞的抗肿瘤反应。”研究结果表明，单独敲除Regnase-1或Roquin-1可以增强实体瘤模型中的抗肿瘤功能。但双重敲除比任何一种单独敲除都更能增强功能。

这项工作发表在PNAS的论文中，“T细胞炎症调节因子Regnase-1和Roquin-1的联合破坏增强了工程化人类T细胞的抗肿瘤活性。”

June说：“我们希望为实体瘤患者开启CART细胞疗法，其中包括最常见的癌症类型。”“我们的研究表明，免疫炎症调节剂靶向值得进一步研究，以增强T细胞的效力。”

实体瘤中CART细胞疗法面临的挑战之一是T细胞耗竭，即肿瘤细胞实体中持续暴露的抗原会耗尽T细胞，使其无法产生抗肿瘤反应。

之前的观察性研究暗示炎症调节剂Regnase-1是间接克服T细胞耗竭影响的潜在靶点，因为当T细胞受到破坏时，它会引起过度炎症，从而使T细胞复活以产生抗肿瘤反应。研究小组假设，同时针对相关但独立的Roquin-1调节器可以进一步增强反应。

“这两个调节基因中的每一个都与限制T细胞炎症反应有关，但我们发现一起破坏它们比单独破坏它们产生的抗癌效果要大得多，”工程与技术学院的生物工程研究生DavidMai说。应用科学。“通过以之前的研究为基础，我们开始接近在实体瘤领域似乎有希望的策略。”

该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在具有两种不同免疫受体的健康供体T细胞中单独或一起敲除Regnase-1和Roquin-1，目前正在I期临床试验中研究这两种受体：靶向间皮素的M5CAR(mesoCAR))和NY-ESO-1靶向8FTCR(NYESOTCR)。这两种工程T细胞产品都没有针对CD19(大多数批准的CART细胞疗法的靶向抗原)，因为这种抗原不存在于实体瘤中。

经过CRISPR编辑后，T细胞被扩增并输注到实体瘤小鼠模型中，研究人员观察到，与单独禁用Regnase-1相比，双基因敲除产生的工程化T细胞数量至少是其10倍，并且抗肿瘤免疫活性和抗肿瘤免疫活性均有所提高。工程化T细胞的寿命。在一些小鼠中，它还导致淋巴细胞过度产生，从而引起毒性。

“CRISPR是一种有用的工具，可以完全消除Regnase和Roquin等靶基因的表达，从而产生清晰的表型，但是，还需要考虑其他策略来将这项工作转化为临床环境，例如条件基因调控的形式，艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心(CCI)T细胞工程实验室负责人NeilSheppard博士说道。“通过联合敲除这两种非冗余蛋白质所释放的抗肿瘤功效确实给我们留下了深刻的印象。在实体瘤研究中，我们经常看到CART细胞的有限扩增，但如果我们能够使每个T细胞更有效，并复制更多数量，我们预计T细胞疗法能够更好地攻击实体瘤肿瘤。”