胆汁盐在小肠(尤其是十二指肠)膳食脂肪的消化和吸收中起着至关重要的作用。人胆汁盐输出泵(BSEP)，也称为ABCB11，介导各种胆汁盐在肠肝循环中逆着陡峭的浓度梯度转运到胆管中。由突变或药物引起的BSEP功能障碍通常与严重的胆汁淤积性肝病相关。

迄今为止，已经报道了两种构象下的几种BSEP结构，但尚不清楚小分子如何抑制BSEP功能以及胆汁盐在运输周期中如何挤出和释放。

KasparLocher教授团队(IMBB、ETHZ)与HenningStahlberg教授团队(EFPL和洛桑大学)合作，报道了脂质纳米盘中人类BSEP的三种冷冻电镜结构，其构象分辨率为2.8–3.2埃。

该研究为胆汁盐挤出机制和BSEP小分子抑制提供了结构和功能方面的见解，这可能使药物引起的肝毒性合理化。该工作发表在《自然通讯》杂志上。

研究人员确定了格列本脲结合的人类BSEP的结构，揭示了小分子抑制的基础。格列本脲结合跨膜结构域之间的中央结合袋的顶端，防止BSEP发生构象变化，从而合理化胆汁盐摄取的减少。

通过使用催化失活的BSEP变体(BSEPE1244Q)来可视化水解前状态，并使用钒酸盐捕获的野生型BSEP来可视化水解后状态，报告了以不同核苷酸结合状态捕获的BSEP的两种高分辨率结构。

他们的结果揭示了BSEP突变的功能后果和分子基础，从而深入了解其发病机制。总之，该研究可能有助于设计针对肝脏的药物，同时避免抑制BSEP，并阐明临床突变的结构见解，特别是在NBD中，这可能有助于设计新的校正剂。