Alagille综合征是一种遗传病，估计每30,000人中就有1人患病，在大多数情况下是由JAG1基因突变引起的。这些突变影响多个器官，包括肝脏，通常会导致胆汁淤积，胆汁从肝脏流出停止或减慢，导致胆汁积聚，最终导致肝损伤。目前的治疗重点是延缓疾病进展;Alagille综合征肝病的唯一治疗方法是肝移植。

贝勒医学院和合作机构的研究人员发现了一种预防Alagille综合征动物模型肝损伤的策略。该方法发表在《肝脏病学》杂志上，为Alagille综合征肝病以及可能与胆汁积聚相关的其他一些病症开辟了一种新的治疗方法的可能性。

“肝脏的主要功能之一是排出胆汁，胆汁流入肠道以帮助吸收脂肪和排除毒素，”通讯作者、贝勒大学分子和人类遗传学教授HamedJafar-Nejad博士说。

健康的肝脏通过称为胆道树的管道网络排出胆汁，但某些情况(例如Alagille综合征、感染、毒素或损伤)会减少胆道树中的管道数量，有时会减少到通常情况下的一半以下健康的肝脏。较少的胆管，临床上称为胆管缺乏，意味着从肝脏排出的胆汁较少，这会导致胆汁淤积，从而导致肝脏疾病。

目前的治疗重点是纠正营养不足、减少胆汁积聚和减轻胆汁淤积引起的严重瘙痒，以提高生活质量和延缓疾病进展。

为了建立一种改善Alagille综合征胆汁淤积的新方法，该团队使用了他们之前报告过的三种动物模型。第一个模型经过基因工程改造，缺少Jag1基因的两个正常拷贝中的一个(类似于Alagille综合征患者)，并且在胆管树发育方面存在中度缺陷。其他模型是通过操纵第一个模型肝脏中的第二个基因而开发的，这导致胆道树发育出现严重到非常严重的缺陷。

有趣的是，Jafar-Nejad小组之前曾表明，在他们的第一个Alagille综合征小鼠模型中，通过遗传方式去除另一种名为Poglut1的基因的拷贝可显着改善胆管缺乏症。然而，尚不清楚在胆道缺陷已经发生后降低Poglut1基因活性是否仍然对这些模型有益。在这项研究中，研究人员调查了使用不同方法降低出生后POGLUT1蛋白水平是否也会改善胆道树的发育。

该团队与IonisPharmaceuticals合作，该公司率先使用反义寡核苷酸(ASO)治疗人类疾病。Ionis团队设计并生成了专门针对小鼠Poglut1的ASO。ASO是一小段经过修饰的DNA——有时包含类似RNA的片段——通常用于通过干扰产生蛋白质的过程来减少体内特定蛋白质(在本例中为POGLUT1)的数量。ASO已经在临床上用于治疗某些疾病，但据研究人员所知，食品和药物管理局尚未批准ASO用于治疗胆道疾病。

“我们的具有中度至重度胆道异常的小鼠模型在出生后接受了两次ASO注射，这反过来又降低了在肝脏中产生这种蛋白质的基因Poglut1的活性，”Jafar-Nejad说。“重要的是，这种治疗显着改善了胆管发育和胆道树的形成，并防止了肝脏纤维化和细胞死亡，而且没有副作用。”

基于细胞的信号分析表明，降低蛋白质POGLUT1的水平促进了JAG1蛋白质和JAG1介导的信号的数量增加，这可能是ASO改善所有三种动物模型中发育不良的胆道树的机制。

Jafar-Nejad说：“我们对这些发现感到兴奋，因为它们表明有可能在已经患有严重胆管缺乏症的动物中促进接近正常的胆道树的形成。”

“Alagille综合征是儿童胆汁淤积最常见的遗传原因之一。虽然还需要做更多的工作来证明这种方法治疗人类疾病的有效性，但我们的研究首次为这些疾病提供了潜在的治疗选择Jafar-Nejad实验室的研究生，第二作者DuncanFox说：“绕过肝移植需要的患者。患有这种疾病的儿童可能会发现无需移植的缓解措施的想法让我们有动力从事该项目。”

“我们的研究可能不仅对治疗Alagille综合征有用，而且还可能使患有其他涉及胆汁积聚的病症的患者受益，”第一作者NimaNiknejad博士说，他是Jafar-Nejad实验室的博士后研究员，当时他正在研究这个项目，目前是NittoBioPharma的资深科学家。