需要新药。例如，我们长期使用的许多抗生素的疗效正在下降。化学家和药物科学家正在疯狂寻找新的活性物质，尤其是那些可以穿透细胞膜的物质，因为这些是患者可以口服的片剂或糖浆形式的唯一物质。

只有有效成分通过小肠的肠壁进入血液，才能到达身体的患处。对于无法穿透细胞膜的活性成分，医生别无选择，只能将其直接注射到血液中。

具有潜力的大分子

这就是为什么研究人员试图了解哪些分子可以穿透细胞膜以及它们究竟是如何做到这一点的。对于一类重要且有前途的物质——环肽——苏黎世联邦理工学院的化学家现在已经破译了相关机制的更多细节。“我们对这种机制和分子必须具备的特性了解得越多，研究人员在开发新药时就可以更早、更有效地考虑到这一点，”化学与应用生物科学系教授SereinaRiniker说。她领导了这项研究，该研究现已发表在《药物化学杂志》上。

环肽是环状分子，比构成当今大多数药物的小分子大得多。然而，在某些应用领域，化学家和药学科学家在小分子方面遇到了限制，这就是他们转向大分子(如环肽)的原因。该物质类别包括许多具有药学活性的天然物质，例如环孢菌素(一种在器官移植后使用了数十年的免疫抑制剂)和许多抗生素。

只有通过计算机建模才有可能

使用计算机建模和大量超级计算机功能，Riniker和她的同事们能够阐明类似于环孢菌素的环肽如何穿过细胞膜。“只有建模才能让我们获得如此详细、高分辨率的见解，因为没有实验可以让我们观察单个分子穿过膜，”Riniker说。

要了解这一机制，必须了解环状肽的结构：它们由一个连接有侧链的中央环结构组成。这些分子是灵活的，可以动态改变它们的结构以适应它们的环境。

穿过细胞膜跳舞

Riniker的模拟详细揭示了环肽如何穿透膜：首先，分子将自身锚定在膜表面，然后垂直穿透膜。然后它在通过时改变其三维形状，在到达膜的另一侧之前围绕其纵轴旋转一次，然后再次离开。

这些形状的变化与分子穿过膜时所经历的不同环境有关：身体主要由水组成。在细胞内外，生化分子大多存在于水溶液中。另一方面，细胞膜由脂肪酸组成，因此防水条件在其中占主导地位。“为了使其能够穿过膜，环状肽会改变其三维形状，以尽可能短暂地变得疏水，”Riniker解释说。

改变分子侧链

在本研究中，研究人员研究了八种不同的环肽。这些是没有药用作用的模型肽——制药巨头诺华公司的科学家开发它们用于基础研究，这就是为什么Riniker也与诺华公司的研究人员合作进行这项研究。

这些新发现现在可用于发现环肽作为新的候选药物。然而，Riniker指出了一定的权衡：侧链为环状肽锚定到膜表面提供了理想条件，但这使得肽难以穿过膜。这种新知识有助于研究人员提前考虑他们想要使用哪些侧链以及它们在分子上的哪个位置最有帮助。

所有这些都可以通过确保研究人员从一开始就研究最终可以制成药片的潜在活性成分来加快药物发现和开发。